Imunoterapia, ktorá bola zavedená v posledných desiatich rokoch, začína znamenať revolúciu v liečbe rakoviny. Vedci sa už neuspokojujú s tým, aby imunitný systém nádor zničil, ale snažia sa odstrániť všetky prekážky jeho fungovania.

Lymfocyty útočiace na rakovinovú bunku.
Lymfocyty útočiace na rakovinovú bunku.

V októbri 2018 bola Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu udelená Tasuku Hondžóovi a Jamesovi P. Allisonovi, ktorí sa v polovici 90. rokov 20. storočia rozhodli preukázať možnosť využitia imunitného systému na ničenie nádorov. O dvadsať rokov neskôr začína imunoterapia meniť liečbu niektorých druhov rakoviny, ktoré boli predtým nevyliečiteľné.

Imunitný systém zložený z buniek produkovaných kostnou dreňou, ako sú lymfocyty, je zvyčajne naprogramovaný na likvidáciu abnormálneho množenia infekčných agensov alebo zmutovaných buniek. Jeho pôsobenie na rakovinové bunky je však často príliš slabé alebo príliš pomalé na to, aby zastavil progresiu ochorenia a spustil ničivý účinok lymfocytov.

Vzhľadom na to jedna z terapeutických možností od 70. rokov minulého storočia spočíva v stimulácii imunitného systému, aby sa zameral na rakovinové bunky. Pokusy o injekčné podávanie cytokínov – molekúl, ktoré sú schopné vyvolať imunitnú reakciu – alebo imunostimulačnej vakcíny proti tuberkulóze sa ukázali ako málo úspešné, pretože imunoterapia nebola špecificky zameraná proti ochoreniu.

Kontrolné body: rozhodujúci cieľ
Objavenie prvých nádorových antigénov zmenilo situáciu a otvorilo cestu k oveľa lepším cieleným technikám. Nádorové bunky totiž na svojom povrchu exprimujú antigény, ktoré sa v normálnych bunkách nenachádzajú. Tieto antigény sú preto dobrým cieľom pre potenciálnu „vakcínu proti rakovine“. Súčasne – a to bolo predmetom objavov ocenených Nobelovou cenou – vedci dokázali, že keď sa stretnú s rakovinovou bunkou, pôsobenie lymfocytov prirodzene brzdia molekulárne brzdy, ktoré sú aktivované imunologickými kontrolnými bodmi alebo „kontrolnými bodmi“.

 

Prirodzená protinádorová imunitná odpoveď.
Prirodzená protinádorová imunitná odpoveď. ©Sylvie DESSERT pour CNRS Le Journal

 

Na začiatku boli identifikované dva kontrolné body: PD-1 a CTLA4. PD-1 je exprimovaný lymfocytmi a viaže sa na svoj ligand (PDL-1), ktorý je exprimovaný rakovinovými bunkami. Imunitný systém je potom zablokovaný a už nerozpoznáva nádor. Zámerom je preto uvoľniť tieto brzdy, aby sa reaktivovala imunitná odpoveď a zničila malignita. Tieto zistenia umožnili významný terapeutický pokrok vďaka vývoju inhibítorov kontrolných bodov, t. j. protilátok namierených proti týmto kontrolným bodom a schopných ich zablokovať.

Terapeutická stratégia na posilnenie imunitnej odpovede
Terapeutická stratégia na posilnenie imunitnej odpovede. ©Sylvie DESSERT pour CNRS Le Journal

V roku 2010 bol preto na trh uvedený anti-CTLA4, ipilumumab, na liečbu pokročilých melanómov, ktoré sú zvyčajne veľmi rezistentné. A anti-PD1, ako je nivolumab, vytvárajú trvalú odpoveď u tretiny pacientov s melanómami kože alebo rakovinou pľúc.

Paradox imunoterapie
„Imunoterapia sa výrazne zlepšila. Nové prístupy spočívajú v uvoľnení bŕzd. Zakaždým, keď sa identifikuje nový kontrolný bod, je teraz možné vytvoriť protilátku na jeho neutralizáciu,“ vysvetľuje Jean-Jacques Fournié, vedúci výskumný pracovník CNRS a vedúci tímu „imunoterapie lymfómov“ v CRCT1. Odhaduje sa, že na imunoterapiu, ktorá je v súčasnosti k dispozícii, môže pozitívne reagovať jeden z troch pacientov. Výskum sa preto snaží zlepšiť pochopenie rôznych kritérií odpovede na imunoterapiu.

Prvou podmienkou dobrej odpovede je, aby nádor pacienta exprimoval kontrolné body, ktoré môžu byť neutralizované protilátkou. „Zdá sa to byť samozrejmé, ale v skutočnosti to bolo kontroverzné,“ vysvetľuje Jean-Jacques Fournié. „Tieto biomarkery totiž nie sú vždy stabilné v čase; môžu byť dočasne exprimované na niekoľko dní a potom zmiznú. Nehovoriac o tom, že ich kvantifikácia nemusí byť štandardizovaná.“ V súčasnosti však existuje všeobecná zhoda, že expresia PD-1 je kritériom dobrej odpovede na imunoterapiu.

Druhým predpokladom, ktorý sám o sebe odráža celý paradox imunoterapie, je, že čím viac nádor obsahuje mutácií, tým lepšie bude reagovať na protilátky. „Je to paradoxné, ale dá sa to ľahko vysvetliť z imunologického hľadiska: čím viac mutácií, tým viac neantigénov, a teda potenciálnych cieľov liečby,“ vysvetľuje profesor Fournié. To je prípad niektorých druhov rakoviny pľúc (najmä u silných fajčiarov), vysoko zmutovaných druhov rakoviny hrubého čreva alebo dedičných druhov rakoviny, ako je rakovina prsníka BRCA1, ktorých prognóza bola predtým veľmi zlá.

Modelovanie "checkpoint" proteínu CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), na ktorý sa zameriavajú niektoré imunoterapeutické postupy pri rakovine.
Modelovanie „checkpoint“ proteínu CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), na ktorý sa zameriavajú niektoré imunoterapeutické postupy pri rakovine. ©MOLEKUUL / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Na dobrú odpoveď na imunoterapiu poukazujú aj ďalšie charakteristiky, napríklad nádor umiestnený v tkanive, ktoré je prirodzene dobre infiltrované lymfocytmi. To je prípad rakoviny pľúc (opäť), ako aj malignít obličiek, kože a hrubého čreva alebo niektorých lymfómov. Naopak, „studený“, málo zapálený nádor (rakovina mozgu, oka, semenníkov alebo kostnej drene) bude synonymom horšej odpovede na imunoterapiu. „Jednou z výskumných ciest na zlepšenie účinnosti týchto imunoterapií by bolo ožarovanie týchto studených nádorov, čím by sa vyvolal zápalový účinok a imunitný systém by získal prístup k bunkám, ktoré boli predtým nedostupné,“ vysvetľuje Jean-Jacques Fournié.

Identifikácia a uvoľnenie bŕzd
Reakcie na imunoterapiu sú preto v súčasnosti rôznorodé. „Všetci sa zhodujeme v tom, že by bolo naivné myslieť si, že ochorenie môžeme liečiť len pomocou dvoch kontrolných bodov,“ hovorí vedec. Okrem PD-1 a CTLA4 v skutočnosti existuje približne päťdesiat bodov, ktoré brzdia imunitnú reakciu v prípade rakoviny, „a čím je zbierka bŕzd kompletnejšia a kombinovanejšia, tým lepšie sa rakovina vyvíja,“ dodáva Jean-Jacques Fournié. Aby bola liečba v budúcnosti čo najúčinnejšia, ide o to, aby bola zameraná na niekoľko kontrolných bodov súčasne, podobne ako širokospektrálne antibiotiká.

S týmto zámerom začali Jean-Jacques Fournié, Don-Marc Franchini a ich tím v roku 2013 svoju výskumnú prácu s cieľom pochopiť, ako po aktivácii lymfocyty regulujú expresiu týchto kontrolných bodov. Uvedomili si, že tie sú kontrolované rovnakou skupinou molekúl, inhibítormi mikrotubulov, ktoré sa už používajú v niektorých chemoterapeutických režimoch, napr. trastuzumab. Inhibíciou týchto mikrotubulov sa kontrolné body prestávajú exprimovať a do hry môže vstúpiť imunitný systém.

Trastuzumab (žltá a zelená farba) je monoklonálna protilátka používaná na liečbu rakoviny prsníka.
Trastuzumab (žltá a zelená farba) je monoklonálna protilátka používaná na liečbu rakoviny prsníka. ©RAMON ANDRADE 3DCIENCIA / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Na dobrú odpoveď na imunoterapiu poukazujú aj ďalšie charakteristiky, napríklad nádor umiestnený v tkanive, ktoré je prirodzene dobre infiltrované lymfocytmi. To je prípad rakoviny pľúc (opäť), ako aj malignít obličiek, kože a hrubého čreva alebo niektorých lymfómov. Naopak, „studený“, málo zapálený nádor (rakovina mozgu, oka, semenníkov alebo kostnej drene) bude synonymom horšej odpovede na imunoterapiu. „Jednou z výskumných ciest na zlepšenie účinnosti týchto imunoterapií by bolo ožarovanie týchto studených nádorov, čím by sa vyvolal zápalový účinok a imunitný systém by získal prístup k bunkám, ktoré boli predtým nedostupné,“ vysvetľuje Jean-Jacques Fournié.

Identifikácia a uvoľnenie bŕzd
Reakcie na imunoterapiu sú preto v súčasnosti rôznorodé. „Všetci sa zhodujeme v tom, že by bolo naivné myslieť si, že ochorenie môžeme liečiť len pomocou dvoch kontrolných bodov,“ hovorí vedec. Okrem PD-1 a CTLA4 v skutočnosti existuje približne päťdesiat bodov, ktoré brzdia imunitnú reakciu v prípade rakoviny, „a čím je zbierka bŕzd kompletnejšia a kombinovanejšia, tým lepšie sa rakovina vyvíja,“ dodáva Jean-Jacques Fournié. Aby bola liečba v budúcnosti čo najúčinnejšia, ide o to, aby bola zameraná na niekoľko kontrolných bodov súčasne, podobne ako širokospektrálne antibiotiká.

S týmto zámerom začali Jean-Jacques Fournié, Don-Marc Franchini a ich tím v roku 2013 svoju výskumnú prácu s cieľom pochopiť, ako po aktivácii lymfocyty regulujú expresiu týchto kontrolných bodov. Uvedomili si, že tie sú kontrolované rovnakou skupinou molekúl, inhibítormi mikrotubulov, ktoré sa už používajú v niektorých chemoterapeutických režimoch, napr. trastuzumab. Inhibíciou týchto mikrotubulov sa kontrolné body prestávajú exprimovať a do hry môže vstúpiť imunitný systém.

NK bunka vľavo (menšia) prichádza do kontaktu s nádorovou bunkou vpravo (väčšia).
NK bunka vľavo (menšia) prichádza do kontaktu s nádorovou bunkou vpravo (väčšia). ©Christina Trambas / Cancer Council of Tasmania

V súčasnosti bolo identifikovaných päť typov ILC, z ktorých každý zohráva určitú úlohu v zápale a imunite. Napríklad NK bunky dokážu rozpoznať a zabiť rakovinové bunky a zároveň stimulovať protinádorovú imunitnú odpoveď iných imunitných buniek. „Medzinárodný tím pod vedením spoločnosti Innate-Pharma vyvinul protilátku proti NKG2A s názvom monalizumab. Tento nový inhibítor kontrolných bodov je schopný stimulovať protinádorovú aktivitu NK buniek aj subpopulácií T lymfocytov,“ zdôrazňuje Éric Vivier. Výsledkom je, že pôsobenie NK buniek a niektorých T lymfocytov už nie je blokované. Ide o trojitý výkon, pretože monalizumab môže tiež zvýšiť účinok durvalumabu (anti-PDL1) a cetuximabu, protilátky, ktorá rozpoznáva nádorové bunky.

Čo nežiaduce účinky?
„Pri kombinácii jednej alebo druhej z týchto dvoch protilátok s monalizumabom sme nepozorovali žiadne ďalšie nežiaduce účinky, čo je naozaj pozitívne! Väčšina týchto účinkov súvisí s uvoľňovaním T lymfocytov, ale nie s uvoľňovaním NK buniek, ktoré sú schopné rozlíšiť dobré bunky od zlých,“ hovorí Eric Vivier. Je to o to dôležitejšie, že jednou z rozhodujúcich výziev imunoterapie je stále obmedzenie vedľajších účinkov liečby.

 

Aktivovaná NK bunka v procese pohybu; vľavo sú pseudopody, ktoré priľnú k substrátu (v tomto prípade plastovej bunkovej kultúre) a potom sa od neho oddelia.
Aktivovaná NK bunka v procese pohybu; vľavo sú pseudopody, ktoré priľnú k substrátu (v tomto prípade plastovej bunkovej kultúre) a potom sa od neho oddelia. ©Christina Trambas / Cancer Council of Tasmania

Keďže imunoterapia reaktivuje imunitný systém, môže spôsobiť autoimunitné ochorenia, ako je skleróza multiplex, cukrovka alebo lupus. „Analýzou farmakologických údajov v globálnom meradle sme zistili, že u pacientov, ktorí dostávajú imunoterapiu inhibítormi kontrolných bodov, sa vyskytuje desaťkrát viac autoimunitných účinkov ako iných typov vedľajších účinkov. Aj to je znakom toho, že to funguje,“ dodáva Jean-Jacques Fournié.

„Všetky iskry zapália oheň“
Eric Vivier sa podobne ako jeho kolega domnieva, že budúcnosť imunoterapie bude zahŕňať širokospektrálnu stratégiu: „prežívame revolúciu v liečbe rakoviny. Ide o to, aby sme pridali čo najviac pilierov kumulovaním inhibítorov kontrolných bodov, rádioterapie a analýzy nádorového prostredia s cieľom zistiť, ako paralelne môžeme toto prostredie viac imunostimulovať. „Všetky tieto iskry nakoniec zapália oheň,“ dodáva.

Budúcnosť imunoterapie je sľubná a vzbudzuje obrovskú nádej pre tisíce pacientov s rakovinou. Každý rok sa vo Francúzsku zistí 400 000 nových prípadov. Výzvou je sprístupniť túto liečbu všetkým; náklady na liečbu monoklonálnou protilátkou môžu často dosiahnuť 130 000 EUR. „Musíme mať na pamäti, že všetky tieto pokroky sú výsledkom základného výskumu. Pred dvadsiatimi rokmi, keď sme začali študovať imunitné bunky, nebolo naším cieľom liečiť rakovinu, a napriek tomu je naša práca teraz priamo spojená s touto chorobou,“ zdôrazňuje Eric Vivier.

Autor: Léa Galanopoulo

https://news.cnrs.fr/articles/cancer-the-immunotherapy-revolution


Poznámky pod čiarou

1. Centre de Recherches en Cancérologie v Toulouse (CNRS / Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier).
2. Centrum imunológie Marseille-Luminy (CNRS / Univerzita Aix-Marseille / Inserm).