Klinické aplikácie CTC
(circulating tumor cells – cirkulujúce nádorové bunky)

Vyšetrenie z krvi určujúce úspešnosť liečby, zlepšovanie či zhoršovanie ochorenia – pravidelný monitoring

Klinicky sa CTC teraz používajú ako náhradné biomarkery pre mnohé solídne rakoviny. Uskutočnilo sa množstvo štúdií, najmä pri rakovine prsníka, rakovine prostaty, rakovine pľúc, rakovine pečene, rakovine pankreasu, rakovine žalúdka a melanóme.

V tejto časti predstavíme najmä úlohu CTC ako biomarkerov na diagnostiku, prognostiku a monitorovanie terapie pri rôznych rakovinách (obr. 4 ).

Prehľad izolácie a detekcie CTC, charakterizácie a klinických aplikácií

Včasná diagnostika rakoviny

Ako neinvazívna metóda je detekcia CTC atraktívna pri diagnostike rakoviny. Nádorová lézia už má viac ako 109 nádorových buniek v čase, keď sú detekovateľné u pacientov pomocou súčasných zobrazovacích postupov 15 , ako je počítačová tomografia, magnetická rezonancia a pozitrónová emisná tomografia. Čo najskoršia diagnostika rakoviny, najmä v prípade rýchlo progredujúcej rakoviny, je najlepší spôsob, ako ich poraziť. Štúdie zistili, že CTC korelujú so štádiom nádoru, ale klinická užitočnosť CTC pri detekcii rakoviny alebo dokonca pri včasnej diagnostike rakoviny je stále predmetom diskusie. CTC sa považujú za náhradný marker metastatickej aktivity, ale to, či sa metastatické šírenie CTC u pacientov vyskytuje včas počas tvorby nádoru, je stále kontroverzné. V štúdii Barrière et al. Barrière, G., Riouallon, A., Renaudie, J., Tartary, M. & Rigaud, M. Mezenchymálne a kmeňové cirkulujúce nádorové bunky vo včasnej diagnostike rakoviny prsníka. BMC Cancer 12 , 114-120 (2012).

• boli CTC detegované u 41 % pacientov v štádiu T1 a 47 % pacientov s rakovinou prsníka s negatívnymi axilárnymi lymfatickými uzlinami, pričom obe sú v počiatočnom štádiu rakoviny prsníka. V štúdii Thery et al. Thery, L. a kol. Cirkulujúce nádorové bunky v ranom štádiu prsníka. Cancer JNCI Cancer Spectr. 3 , pkz026 (2019).
• miera pozitivity CTC bola 21 % a 24 % pri rakovine prsníka s negatívnymi lymfatickými uzlinami a 24 % s pozitívnou rakovinou prsníka. Na základe tejto hypotézy môžu byť CTC detegované skôr, než je primárny nádor viditeľný na zobrazovacích štúdiách, zatiaľ čo najväčšou výzvou aplikácie CTC pri včasnej diagnostike rakoviny je skutočne ich nedostatok a izolácia.
• Obmedzená citlivosť metód detekcie CTC bráni ich použitiu ako účinného biomarkera vo včasnej diagnostike rakoviny.

Hodnotenie prognózy rakoviny

Prognostická hodnota CTC bola dôkladne študovaná. CellSearch je jediný klinicky používaný systém na detekciu CTC schválený FDA. Všeobecne sa predpokladá, že zvýšené počty CTC korelujú s vyššou pravdepodobnosťou metastáz a agresivity rakoviny. V metaanalýze 2239 pacientov s rakovinou prsníka vrátane 21 štúdií  mal počet CTC pred neoadjuvantnou chemoterapiou škodlivý a klesajúci vplyv na prežívanie pacientov a pacienti s jedným, dvoma, tromi až štyrmi a piatimi alebo viacerými CTC vykazovali HR. Expresia iných molekulárnych markerov, ako napríklad HER246 , CD47254 , PD-L1254 , má tiež prognostické dôsledky. Väčšina štúdií skúma prognostickú hodnotu CTC v jedinom časovom bode, zatiaľ čo je zaujímavé, že niektoré štúdie zohľadnili dynamiku CTC.

Monitorovanie terapeutickej odpovede

V mnohých klinických štúdiách boli CTC použité ako užitočné biomarkery na monitorovanie odpovedí na liečbu rakoviny

2. Magbanua, MJM a kol. Klinický význam cirkulujúcich nádorových buniek u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, ktoré dostávali letrozol s bevacizumabom alebo bez neho. Clin. Cancer Res. 26 , 4911-4920 (2020).

3.  ,  , Wang, XQ, Liu, B., Li, BY, Wang, T. & Chen, DQ Vplyv CTC a hladiny INHBA na účinok a prognózu rôznych liečebných metód u pacientov s včasným karcinómom prsníka. Eur. Med. Pharm. Sci. 24 , 12735-12740 (2020).

4.    Graf, RP a kol. Klinická užitočnosť biomarkeru AR-V7 lokalizovaného v jadre v cirkulujúcich nádorových bunkách pri zlepšovaní výberu liečby lekárom pri rakovine prostaty rezistentnej na kastráciu. Eur. Urol. 77 , 170-177 (2020).

5. , Wei, T. a kol. Cirkulujúce nádorové bunky pozitívne na vimentín ako biomarker na diagnostiku a monitorovanie liečby u pacientov s rakovinou pankreasu. Cancer Lett. 452 , 237 – 243 (2019).

6. , buď v kombinácii so zobrazovacími vyšetreniami, sérovými biomarkermi alebo samostatne. Výskumníci uprednostňujú zapojenie CTC do hodnotenia terapeutickej účinnosti vzhľadom na vyššiu citlivosť CTC ako v niektorých prípadoch zobrazovacie vyšetrenie. Ako neinvazívna metóda môže detekcia CTC prispieť aj k tomu, aby sa zabránilo častému ožiareniu zo zobrazovacích štúdií počas hodnotenia odpovede na liečbu. Väčšina štúdií zistila, že pokles alebo klírens počtu CTC súvisel s dobrou terapeutickou odpoveďou, zatiaľ čo zvýšenie počtu CTC znamenalo opak.
Economos, C., Morrissey, C. & Vessella, RL Cirkulujúce nádorové bunky ako marker odpovede: dôsledky pre stanovenie účinnosti liečby a hodnotenie nových látok. Curr. Opin. Urol. 22 , 190-196 (2012).

Li, Y., Wu, S. & Bai, F. Molekulárna charakterizácia cirkulujúcich nádorových buniek - od lavice po posteľ. Semin. Cell Dev. Biol. 75 , 88-97 (2018).

Smernice RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) sú najčastejšie používaným štandardom na hodnotenie terapeutickej odpovede v prípade solídnych nádorov. V niektorých štúdiách však zmeny CTC po liečbe nekorelovali s odpoveďami RECIST u pacientov s rakovinou Massard, C. a kol. Odpoveď RECIST a variácia cirkulujúcich nádorových buniek v štúdiách fázy 1: prospektívna multicentrická štúdia. Eur. J. Cancer 83 , 185-193 (2017).

Hodnotenie CTC v skutočnosti nebolo zahrnuté do usmernení RECIST. Niektoré technológie merania CTC boli nedávno vyvinuté na dosiahnutie genotypizácie pre CTC, ktoré môžu tiež odhaliť kľúčové génové mutácie, ako napríklad ER  , HER2  , EGFR , KRAS  a TP53 , čím pomáhajú lekárom pri personalizácii liečby. a možnosti rezistencie v čase progresie nádoru.

Objavil sa veľký potenciál CTC v klinickej aplikácii diagnostiky rakoviny, hoci klinicky je jeho použitie ako náhradného biomarkera na skríning rakoviny, monitorovanie liečby a predpovedanie prognóz stále obmedzené. Akonáhle dôjde k metastáze, je zvyčajne ťažké získať opakované biopsie metastatických lézií a rôzne metastázy sú heterogénne dokonca aj u tých istých pacientov. Testovanie CTC pomocou vzoriek periférnej krvi je pohodlné a môže byť reprezentatívnejšie pre znaky metastatických buniek, ktoré sú odvodené od rôznych metastatických lézií u pacientov. Napriek tomu stále chýbajú usmernenia pre klinické použitie CTC, ako je štandardizovaný test na detekciu CTC pre rôzne druhy rakoviny, kombinovaná diagnostická schéma s inými klinickými vyšetreniami a indikácie vhodných časových bodov na odber vzoriek krvi.