Imunomodulácia vysokodávkovaným intravenóznym vitamínom C

V rámci bloku Novinky v liečbe odznela počas II. kongresu Slovenskej pneumologickej a ftizeologickej spoločnosti a XXIV. Bardejovských dní pneumológov a ftizeológov aj prednáška venovaná imunomodulačnému efektu vysokých dávok intravenózne podaného vitamínu C.

Ako uviedol MUDr. Boris Hruškovič (IMUNO-ALERGO, s.r.o. Bratislava), mnohé predklinické i klinické štúdie potvrdili pre vitamín C doslova pozíciu „riadiacej jednotky“, pretože významnou mierou zasahuje do mnohých systémov tela:

• imunitný (fagocytóza, aktivita NK buniek, interferóny, imunoglobulíny, komplement, zníženie histamínu, IL-6. TNF-alfa, CRP);
• kardiovaskulárny (zvýšenie NO, zníženie endotelovej dysfunkcie, oxidácie LDL-C, dyslipidémie);
• neuroendokrinný (steroidné hrmóny, neurotransmitery, katecholamíny, tvorba myelínu);
• podpora tkanív a hojenia (syntéza kolagénu, elastín, kostná matrix, zníženie aktivity osteoklastov, zvýšenie aktivity osteoblastov);
• pečeňový metabolizmus (funkcia cytochrómu P-450, syntéza karnitínu, žlčových kyselín);
• bunkový metabolizmus (antioxidačný potenciál voči fyziologickým bunkám, selektívne cytotoxický efekt voči nádorovým bunkám, zníženie tvorby nitrozamínov);
• metabolizmus železa (zvýšená resorpcia železa, zníženie jeho funkčného deficitu, fentónová reakcia).

História poznatkov o vitamíne C (kyseline askorbovej) siaha do roku 1535, kedy došlo v rámci námorníctva k vzniku skorbutu, ale až v roku 1795 kráľovské námorníctvo zaviedlo účinnú prevenciu skorbutu 30 ml citrónovej šťavy denne. Dovtedy za 200 rokov v rámci „ignorácie poznania“ zomreli na skorbut desaťtisíce námorníkov. Linus Carl Pauling, ktorý dostal Nobelovu cenu za chémiu (1954) a za mier (1963), postupne zvyšoval svoje denné dávky vitamínu C až na 18 g denne a dožil sa 93 rokov napriek tomu, že už od veku 59 rokov trpel na karcinóm prostaty. Paulingove názory v tejto oblasti sa však dočkali uznania až v 90. rokoch minulého storočia. Historický omyl („doplnkový výživový pohľad“) dodnes bráni plnému rozvinutiu neoceniteľnej preventívnej a liečebnej hodnoty vitamínu C. Tak ako vitamín D zažíva svoju renesanciu v imunológii a alergológii posledných 10 rokov, tak tento trend nastupuje aj vitamín C. Jeho výraznejšiemu využitiu hlavne v liečbe (nie suplementácii) bráni zastaralý pohľad (viď. história).

Človek nie je schopný
vlastnej syntézy
vitamínu C

V rámci vitamínu C je potrebné si pripomenúť základné postuláty. Väčšina živočíchov napĺňa svoju potrebu prostredníctvom autonómnej syntézy. Všetky cicavce majú asi 300-násobne vyššie hladiny ako človek. Človek (morča, niektoré opice) nie je schopný vlastnej syntézy vitamínu C kvôli zriedkavej genetickej poruche, je odkázaný na jeho príjem v strave. Optimálny denný príjem v záujme udržania dobrého zdravia je vyšší, než sa všeobecne predpokladá. V čase stresu a choroby spotreba niekoľkonásobne stúpa. Podľa niektorých odporúčaní je vhodné na zabezpečenie príjmu vitamínu C denne skonzumovať 3 porcie (400 g) zeleniny a 2 porcie (250 – 300 g) ovocia. V bežných potravinách sú však nízke dávky vitamínu C a u chronických pacientov má nízke hodnoty - až skorbutické hladiny („skorbut existuje“).

Dostupnosť perorálne podaného vitamínu C v rámci suplementácie je obmedzená, čo je spôsobené malou kapacitou transportérov v črevnej stene. Z klasického vitamínu C 1 g p.o. sa dokáže vstrebať len cca 200 mg a 800 mg sa vylúči z tela von. V kontraste s tým intravenózne podanie vitamínu C vedie k dosiahnutiu jeho vysokých hladín v plazme (graf 1). V tele sú koncentrácie vitamínu C v rôznych bunkách a tekutinách odlišné – najvyššie sú v neurónoch, monocytoch a lymfocytoch. Hladina vitamínu C u zdravých a chorých osôb je v schéme. Deficit vitamínu C nedokazujú len zahraničné dáta, ale aj údaje z našich pacientov (na pracovisku prednášateľa zo 40 vyšetrených vzoriek skoro 1/3 má nízke hladiny - pod 7 mg/l). Defi cit vitamínu C možno orientačne ľahko detekovať v moči pomocou diagnostických prúžkov. Vyšetrenie zistí koncentráciu do pol minúty: žltá farba = normálna hodnota (100 mg/dl a vyššia), odtiene zelenej až modrozelenej = znížená hodnota (50, 20, 10, 1 mg/dl).

Subklinické stavy nedostatku vitamínu C sa môžu prejavovať:

• poruchami kardiovaskulárnych funkcií;
• poruchou hojenia rán, osteoporózou;
• zníženou toleranciou stresu, depresiami;
• poruchami imunitných funkcií so zvýšenou náchylnosťou k infekciám.

Podľa jednej z prác z Nemecka z roku 2012 (1075 lekárov, 196 304 pacientov) sa i.v. podávaný vitamín C využíval v 57 % pri infekciách, v 23 % pri chronických zápalových ochoreniach, v 12 % pri onkologických ochoreniach v 8 % tvorili iné indikácie. Ako uviedol MUDr. Hruškovič, naše indikácie pre i.v. podávanie vysokodávkovaného vitamínu C sú viaceré (tab. 1). Vysokodávkovaný i.v. po dávaný vitamín C má dôležté imunomodulačné účinky. V priebehu zápalovej reakcie neutrofi lov a makrofágov vznikajú reaktívne formy kyslíka (ROS). Intracelulárne ROS indukujú signálne dráhy a následne tvorbu zápalových mediátorov (STAT3, 6, GATA3, IL-2, IL-4, IL-5, IL-17), s ďalšou potenciáciou zápalu (infi ltrácia leukocytov, produkcia hlienu a bolesť...) a poškodzovanie orgánov a tkanív (chronicita procesu). Prehnaná imunitná /zápalová reakcia zvyšuje riziko sekundárnych infekcií. Imunitné bunky potrebujú na svoju vlastnú ochranu pred ROS vysoké koncentrácie vitamínu C. Na začiatku infekcie klesá vitamín C v imunitných bunkách v priebehu niekoľkých hodín o 50 %. Subklinické hladiny vitamínu C významne redukujú antibakteriálnu funkciu imunitného systému. Cochrane odporúčania uvádzajú dávky vitamínu C viac ako 4 g, trvanie liečby viac ako 3 dni. Veľká štúdia u dospelých potvrdila benefi ty liečebnej dávky 8 g po nástupe symptómov. Imunomodulácia vysokými dávkami i.v. podávaného vitamínu C má protizápalový efekt, ale nepotláča imunitný systém. Brzdí H202 indukovanú apoptózu T pamäťových lymfocytov. zvyšuje fagocytózu, znižuje produkciu prozápalových IL-1, IL-6, TNF-alfa, CRP, zvyšuje aktivitu NK buniek, zvyšuje syntézu interferónov (zvýšením regulačného faktora-3, IRF3), IgG, IgA, IgM, komplementu, regeneruje membránový potenciál mitochondrií a reguluje nadmernú odpoveď osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (imunosupresívny efekt endogénneho kortizolu).

 

Nízke hladiny vitamínu C
sú spojené s vysokou
hladinou histamínu

Významný je aj vzťah vitamínu C k histamínu. V experimentoch na zvieratách sa ukázalo, že morčatá kŕmené stravou chudobnou na vitamín C mali už po troch dňoch zvýšené hladiny histamínu. Aj staršie štúdie so zdravými dobrovoľníkmi dokázali významne zvýšené hladiny histamínu pri poklese hladín vitamínu C pod 7 mg/l a naopak jeho pokles pri perorálnom podávaní vitamínu C v dávke 1 g/ deň počas 3 dní. V práci A. F. Hagela a spol. (Naunyn Schmied Arch Pharmacol. 2013) s 89 pacientmi vo veku 21 – 78 rokov s infekciami horných dýchacích ciest, vírusovými infekciami a a symptomatickými alergickými ochoreniami sa ukázalo, že liečba dávku 7,5 g vitamínu C i.v. viedla k signifi katnému zníženiu hladiny histamínu u 64,2 % non-alergických („infekčných“) pacientov a u 73,7 % pacientov s alergiou. V celej skupine pacientov sa hladina histamínu znížila o 31,3 %, v podskupine infekčných pacientov o 23,2 % a v podskupine pacientov s alergiou sa prejavil silný farmakologický efekt, so znížením hladín histamínu až o 49,2 % (graf 2). Čím vyššia bola hladina histamínu pred podaním infúzie vitamínu C, tým silnejší bol efekt na pokles jeho hladiny. Záver štúdie bol, že vitamín C funguje ako fyziologický regulátor histamínovej homeostázy a zvýšené hladiny histamínu vyžadujú účinok vitamínu C na kontrolu proinflamačných účinkov histamínu. Vitamín C nemá vplyv na normálne hladiny histamínu. Jeho efekt na histamín je väčší pri Th2 mediovaných alergických ochoreniach (-49 %) v porovnaní s Th1-mediovanými infekčnými ochoreniami (-23 %). Vitamín C má antihistamínergný účinok. Pri alergiách je zvýšená histaminémia a keďže existuje priama inverzná korelácia medzi hladinou histamínu a vitamínu C, nízke hladiny vitamínu C (pod 7 mg/l) sú spojené s vysokou hladinou histamínu, s horším priebehom inhalačných alergií, potravinovej alergie, atopického ekzému, reakcie na bodnutie včelou/osou. Hladina do 7 mg/l je ešte v referenčnom rozmedzí, ale pre alergikov môže byť kritická (napr. so vznikom idiopatickej anafylaxie). Prehľad histamínom sprostredkovaných ochorení je v tab. 2. Ako príklad MUDr. Hruškovič uviedol pacientku autora M. Raithela (Falk Titisee Kongressband 2012; 1 – 10). Išlo o 45-ročú ženu s dysfágiou pri eozinofilnej ezofagitíde (5/7 dní), ktorá mala atopiu + mnohopočetnú potravinovú alergiu. Po podaní 7,5 g vitamínu C v infúzii došlo k radikálnemu ústupu ťažkostí na 34 dní. Bez dysfágie bola následných 7 dní, potom dostávala infúziu 1- až 2-krát týždenne do 34 dní. Autor predpokladal účinok na redukciu histamínu pri aktivácií/degranulácii eozinofilov. Na záver uviedol MUDr. Hruškovič na niekoľkých pacientoch skúsenosti z vlastnej praxe.

• Prvá kazuistika: Veronika (41 rokov) má dlhoročnú astmu, alergiu na roztoče, nedávno potvrdenú HIT s chronickou urtikou, deficit vitamínu D. Diéta v rámci HIT + vitamín D viedli k zlepšeniu klinického obrazu, pretrváva znížená hladina diaminooxidázy (DAO). Hladina vitamínu C bola 6,1 mg/l (pod normou), Dostala 8 infúzií vitamínu C v dávke 7,5 g a výsledkom bol ústup urtiky.
• Druhá kazuistika: Ingrid (44 rokov) mala nešpecifické symptómy - palpitácie, tiky, pocit sťaženého dychu, chronickú únavu - nevládala pracovať. Vyšetrením boli zistené znížené hladiny DAO (HIT), zvýšené SAA, deficit vitamínu D, hladina vitamínu C bola 5,9 mg/l (pod normou). Dostala 10 infúzií vitamínu C v dávke 7,5 g + vitamín D 7500 UI. Došlo k zlepšeniu nálady, pracovného výkonu, je bez palpitácií a bez dyspnoe.
• Tretia kazuistika: Jana (49 rokov) s karcinómom hrubého čreva (2010), v ambulancii MUDr. Hruškoviča pre imunodeficit v špecifickej bunkovej imunite + MBL. Komplexná liečba zahrnula transfer faktor (Immodin), bakteriálny lyzát, vitamín D. Hladina vitamínu C bola 6,2 mg/l (významne pod normu). Po 10 infúziách vitamínu C v dávke 15 g došlo k významnému zníženiu chorobnosti.

MUDr. Alena Mosnárová, CSc.