Účinek vitaminu C je v onkologii závislý na dávce
National Institute of Health vyzývá: „Dejte šanci vitaminu C“
MUDr. Pavel Kostiuk, CSc., PharmDr. Lucie Kotlářová, PharmDr. Zdeněk Procházka, Edukafarm, Praha
MUDr. Jiří Slíva, Ph. D., Farmakologické ústavy 2. a 3. LF UK
Dle doporučení ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) je potřeba vitaminu C u onkologického pacienta zvýšena. Zvýšená potřeba vitaminu C u těchto nemocných vyplývá z několika faktorů: z role, kterou hraje zánětlivý proces v etiologii onkologických chorob (při zánětu je zvýšená potřeba askorbátu), z úlohy oxidativního stresu v rozvoji zánětu i v etiologii onkologických chorob, a dále
z defi citu vitaminu C u onkologicky nemocných. Tento defi cit je individuální, nicméně potřeba potlačit oxidativní stres a zánět jako etiologické procesy vzniku onkologických chorob je žádoucí. Guidelines Americké společnosti pro parenterální výživu (ASPEN – American Society for Parenteral and Enteral Nutrition) a National Cancer Institute v US také rozlišují mezi potřebami fyziologickými, určenými pro zdravé jedince, a potřebami patofyziologickými, určenými pro nemocné pacienty. Potřeba vitaminu C během zánětlivých onemocnění výrazně stoupá, což je zdůvodněno přítomností oxidativního stresu a redistribucí vitaminu C v organismu. Rozlišení dávek vitaminu C na fyziologickou a nutričně farmakologickou úroveň potvrzuje studie, kde byla kriticky nemocným pacientům podávána dávka až 3g parenterálně denně, což za 7 dní representuje dávku celkem 21 gramů (Berger, 2009). V dávkovacím schématu, které je uvedeno níže, toto dávkování reprezentuje u infuzní terapie vitaminem C antioxidativní a protizánětlivé účinky. Jak je uvedeno dále, při dalším navýšení dávky vitaminu C lze dosáhnout účinky netoxicky chemoterapeutické.
Vysoká dávka vitaminu C jako součást onkologické léčby
Vysoká dávka vitaminu C v řádu gramů (která může být efektivní jen při parenterálním podání, vzhledem k omezenému vstřebávání po podání perorálním – maximální vstřebatelná perorální dávka vitaminu C je 200 mg) nejen vyrovnává sníženou hladinu u těchto pacientů, ale svým antioxidativním, protizánětlivým a selektivně antitumorovým účinkem příznivě působí jako součást onkologické terapie. K tomuto efektu je třeba molárních plazmatických koncentrací, dosažitelných jen parenterální aplikací. Z těchto důvodů také autoři studií k tomuto tématu podávali vysoké dávky vitaminu C intravenózně; např. Mikirova et al. (Mikirova, 2012) aplikovali dávky, počínaje 7,5 g denně v pomalé infuzi. U pacientů byly po této úvodní dávce provedeny laboratorní testy, včetně hladiny kreatininu, a při zjištění hodnot v mezích normy bylo pacientům nabídnuto podávání stoupajících dávek vitaminu C až do dávky 50 g v infuzi třikrát týdně. U 75 % pacientů poklesla hladina prozánětlivých parametrů jako je C-reaktivní protein (CRP), IL-1α, IL-2, IL-8, TNF-α, eotaxin. Projevila se korelace mezi hladinou nádorových markerů (PSA, CEA, CA27.29 and CA15-3) a hladinou CRP. Nejvýrazněji poklesly nádorové parametry u pacientů s karcinomem prostaty, tumoru, v jehož etiologii hraje podle autorů významnou roli zánět.
Plazmatická hladina vitaminu C potřebná pro cytotoxický účinek je minimálně 5 mmol/l
Riordan (Riordan, 1995) zavedl klinický protokol intravenózního podávání vitaminu C, publikoval příslušná farmakokinetická data (Riordan, 2003), kazuistiky (Gonzalez, 2005) a výsledky klinické studie, v které byl pacientům v infuzi podáván vitamin C v dávce od 0,15 do 0,7 g/kg/den po dobu 8 týdnů (Riordan, 2005). I v další studii (Hoffer, 2008) byla mapována farmakokinetika vitaminu C u pacientů s onkologickým onemocněním. Pacienti dostávali dávky 0,1; 0,2; 0,4; 0,6; 0,9 a 1,5 g/kg/den třikrát týdně. Průměrné trvání této léčby bylo 10 týdnů. Sérový kreatinin u zařazených pacientů v průběhu studie nestoupal (medián byl 72 mikromolů/l), nedocházelo tedy k poruše renální funkce. Koncentrace kyseliny askorbové v séru byly přímo úměrné dávce. Pokud jde o trvání zvýšené hladiny v séru, při dávce 1,5 g/kg (kterou autoři doporučují jako optimální) přetrvává plazmatická koncentrace 10 mmol/l po dobu 4,5 hod. a koncentrace 5 mmol/l po dobu 7 hodin. Pokud jde o toleranci vitaminu C podávaného nitrožilně v uvedených dávkách, vyskytly se jen nezávažné příznaky, jako např. bolesti hlavy, nauzea, průjem. Autoři konstatují, že dávka 1,5 g/kg vitaminu C podávaná třikrát týdně je bezpečná, bez závažnější toxicity pro pacienty s normální funkcí ledvin a bez známek urolitiázy při výchozím vyšetření. Protože v literatuře se uvádí, že plazmatická hladina potřebná pro cytotoxický účinek je minimálně 5 mmol/l (Hoff er, 2008), byla dávka 1,5 g/kg stanovena jako optimální vzhledem k adekvátnímu farmakokinetickému profi lu a dobré toleranci. Tato dávka byla ve studii dobře tolerovaná. Autoři předpokládají, že u vyšší dávky by mohly vyvstat problémy nikoli z důvodu toxicity vitaminu C, ale spíše vzhledem k následné vysoké osmolalitě plasmy. Pokud se vyskytly nějaké nežádoucí účinky, vztahují je autoři nikoli k účinku vitaminu C, ale jsou podle nich obvyklé při aplikaci jakéhokoli roztoku s vysokou osmolaritou. Podle jejich zkušeností se jim dá zamezit tím, že se doporučuje pacientům před infuzí a během ní více pít. Autoři považují za prokázané, že aplikace vitaminu C v dávce 1,5 g/kg denně, podávaná v infuzi trvající 90–120 min třikrát týdně pacientům s normální renální funkcí, je bezpečná, bez závažných nežádoucích účinků a touto dávkou lze dosáhnout plazmatické koncentrace minimálně 10 mmol/l po dobu několika hodin, což považují u onkologicky nemocných za žádoucí.
Bezpečnost vysokých dávek vitaminu C u onkologicky nemocných byla prokázána
Bezpečnost podávání vysokodávkovaného vitaminu C u onkologicky nemocných byla též prokázána ve studii s nemocnými s karcinomem pankreatu, kde byl vitamin C podáván v kombinaci s gemcitabinem (Welsh, 2013). Pacientům byla aplikována testovací dávka 15 g/den v 250 ml 5% vodném roztoku dextrózy, a to infúzí trvající 30 minut. Pokud byla tato dávka tolerována, následovala v průběhu kalendářního týdne druhá stejně vysoká dávka. Poté byla 2krát týdně podávána zvyšující se dávka až do dosažení plazmatické hladiny askorbátu 350 mg/dl. Infúze s vitaminem C byly podávány ve čtyřtýdenním cyklu. Pokud jde o bezpečnost vysokodávkovaného vitaminu C, nebyly zaznamenány žádné projevy toxicity limitující dávku (DLT), ani žádné závažné nežádoucí účinky. Jak ukazují uvedené studie, u onkologicky nemocných s normální funkcí ledvin (a bez urolitiázy) při výchozím vyšetření je parenterální aplikace vitaminu C v uvedených dávkách bezpečná, v žádné ze studií neuvádějí autoři vznik oxalátové urolitiázy jako následku podávání vitaminu C těmto pacientům.
Účinek vitaminu C je závislý na dávce
Vitamin C reprezentuje esenciální složku výživy a zároveň se využívá jeho terapeutický potenciál v léčbě onemocnění podmíněných oxidativním stresem u kriticky nemocných pacientů, a to včetně pacientů onkologických. Tomu odpovídá sumární tabulka vyjadřující závislost účinku vitaminu C na jeho dávce nutriční-fyziologické nebo nutriční-farmakologické.
Fyziologické koncentrace vitaminu C jsou potřebné pro řadu různých enzymatických, respektive biochemických procesů jako je tvorba kolagenu, syntéza karnitinu, dále se účastní metabolismu železa, syntézy dopaminu, syntézy serotoninu z tryptofanu, spoluúčastní se přeměny cholesterolu na žlučové kyseliny či hydroxylace kortisolu. Vitamin C je také kofaktor detoxikačních eliminačních reakcí v játrech v rámci systému CYP-450. Pro dosažení fyziologické koncentrace vitaminu C v krevní plasmě (1,08 – 1,44 mg/dl) postačuje pro zdravého jedince perorálně podaná denní dávka 100 až 200 mg. Tato dávka je optimální z hlediska vstřebávání vitaminu C ze střeva. Vstřebání vyšších dávek než 200mg po perorálním podání je již limitováno stropovým efektem, a proto vyšší dávky je nutné podávat parenterálně. Ovšem zmíněná fyziologická dávka je nedostačující u nemocných pacientů se zvýšenou potřebou vitaminu C. Těm je třeba podávat parenterálně v gramových dávkách, jelikož takové dávky reprezentují účinky terapeutické. V dávkách 0,1–0,6 g/kg tělesné hmotnosti se projevuje u vitaminu C jeho účinek antioxidační, imunomodulační, protizánětlivý a na tumorové buňky selektivně cytostatický. S použitím gramových dávek proběhla klinická studie prokazující, že parenterálně podaný vitamin C u onkologicky nemocných lidí zlepšuje tělesné, duševní a kognitivní funkce (Yeom, Jung et al. 2007). Tyto výsledky prokazující signifi kantní zlepšení kvality života potvrzuje také studie realizovaná na univerzitě v Kolíně n. Rýnem, ve které byla pacientkám s karcinomem prsu podávaná 1x týdně po dobu 1 měsíce infuze obsahující 7,5 g vitaminu C (Vollbracht, Schneider et al. 2011). Ve velmi vysokých dávkách v rozmezí 0,75 – 1,75 g/kg tělesné hmotnosti vykazuje vitamin C selektivně cytotoxický účinek na tumorové buňky. Příklady klinických studií, které využily této vrcholové dávky vitaminu C jako netoxického chemoterapeutika, byly uvedeny v textu výše. (viz strana 28)
Doporučené terapeutické režimy – dávkovací schéma na příkladu pacienta vážícího 75 kg
Následující dávkovací schémata defi nují využití terapeutického potenciálu vitaminu C
v parenterální výživě, a to v závislosti na podávané dávce. Zároveň je uveden jeho mechanismus
účinku a také terapeutický efekt, který lze od parenterálně podané dávky vitaminu C
očekávat.
a) Vitamin C v dávce 0,1g/kg tělesné hmotnosti 1x týdně
• Mechanismus účinku: imunomodulační
• Očekávaný efekt: zvýšení kvality života onkologického pacienta, snížení toxicity chemoterapeutik hlavně v oblasti imunitních buněk.
Vitamin C v této nutriční dávce působí na různé typy buněk imunitního systému tak, že ochraňuje leukocyty před oxidativním stresem. Ve svém důsledku má tento ochranný účinek vitaminu C zásadní vliv na ochranu buněk imunitního systému před toxicitou chemoterapeutik (častá leukopenie po chemoterapii). Dále působí vitamin C na zvýšení proliferace a diferenciace lymfocytů (podpora vzniku Th1, Th2, Th reg lymfocytů), zlepšuje odpověď lymfocytů na antigenní podněty (zvýšená protiinfekční obrana vůči bakteriím, virům), ochraňuje lymfocyty před apoptózou (prodlužuje jejich životaschopnost). Vitamin C svým neutralizačním vlivem na volné radikály (antioxidativní efekt) snižuje riziko poškození tělesných buněk, včetně buněk imunitních.
b) Vitamin C v dávce 0,2-0,6 g/kg tělesné hmotnosti 2x týdně
• Mechanismus účinku: protizánětlivý efekt na základě antioxidačního působení.
• Očekávaný efekt: zvýšení kvality života, snížení toxicity chemoterapie, podpora účinnosti chemoterapeutických konvenčních postupů, prevence metastáz, prodloužení
doby remise, prodloužení doby do progrese, cytostatický účinek na nádorové buňky.
Vitamin C v tomto rozmezí dávek působí protizánětlivě, a to na několika úrovních:
• přímý vliv na snížení hladiny prozánětlivých cytokinů jako je TNF alfa, IL-1, IL-2, IL-8
• snížení hladiny oxidativního stresu v organismu a s tím související výskyt volných radikálů.
Inhibicí patofyziologického zánětlivého procesu dochází k výraznému zlepšení stavu na úrovni tělesných departmentů, což vede ke stimulaci mechanismů (imunita, nervový systém) podporujících šanci na uzdravení. Snížení prozánětlivé pohotovosti organismu snižuje riziko progrese nádorových onemocnění, prodlužuje stav remise nádoru, zvyšuje kvalitu života.
c) Vitamin C v dávce 1,0 g/kg tělesné hmotnosti 2x týdně
• Mechanismus účinku: protinádorový efekt na základě pro-oxidativního působení.
• Očekávaný efekt: selektivně cytotoxický efekt na nádorové buňky.
Tabulka 1: rozdílné účinky vitaminu C v závislosti na dávce
| Dávka vitaminu C | Mechanismus účinku | Jednotlivá dávka vit. C (g/kg těl.hm.) | Dávkování vitaminu C pro 75 kg pacienta | Způsob podání |
| Nutriční – fyziologická | Enzymaticko-biochemický | 0,0027 g/kg | 7x týdně 0,2 g | p.o. |
| Nutriční -farmakologická | Imunomodulační | 0,1 g/kg | 1x týdně 7,5 g | i.v. |
| Nutriční -farmakologická | Protizánětlivý | 0,2-0,6 g/kg | 2x týdně 15 g – 2 x týdně 45 g | i.v. |
| Nutriční -farmakologická | Selektivně tumor – cytostatický/cytotoxický | 0,75-1,75 g/kg | 2x týdně 75 g | i.v. |
Tento nutričně terapeutický protokol se s výhodou používá u onkologických pacientů, kteří nemohou být léčeni chemoterapeutiky, případně synergicky posilují účinek chemoterapeutik. Dále tato dávka se může podávat společně s chemoterapeutiky u závažných forem malignit (např. ca pankreatu). Vysoká dávka vitaminu C je potřebná pro dosažení protinádorově působících plazmatických hladin vitaminu C, a to minimálně 350 mg/dl po dobu několika hodin. Dávku je možné zvyšovat do dávky 1,75 g/kg tělesné hmotnosti, aniž by se projevily toxické reakce. Léčba je velmi dobře snášena a nebyly pozorovány nežádoucí účinky. Časový harmonogram infuzního podávání vitaminu C u onkologických pacientů (účinek selektivně tumor cytotoxický) Tento protokol začíná podáváním 15 gramů vitaminu C jakožto testovací dávkou z hlediska snášenlivosti léčby. Pokud je léčba dobře snášena, dávka se zvyšuje každý týden o 15 g až do dávky 75 gramů. Tato dávka by se měla podávat dlouhodobě, až do zlepšení objektivních markerů nádoru. Při zlepšení stavu pacienta léčbu náhle nevysazujeme z důvodu případného rebound fenoménu, ale postupně snižujeme dávky. Vitamin C patří do dlouhodobé léčby a výživy onkologického pacienta. Pokud jde o bezpečnost, uvedené vysoké intravenózně podávané dávky vitaminu C nezvyšují riziko tvorby oxalátů. Jak ukazují poslední studie (Hoff er et al., 2008, Welsh et al., 2013), u onkologicky nemocných s normální funkcí ledvin (a bez urolitiázy) při výchozím vyšetření je parenterální aplikace vitaminu C ve vysokých dávkách bezpečná. Studie nepotvrdily ani další tradovaný, ale nepodložený názor, že antioxidanty ve stadiu progrese nádorového bujení mohou nepříznivě ovlivnit protinádorovou terapii pomocí volných radikálů. Také americký National Cancer Institute tento negativní vliv vitaminu C na snížení účinku chemoterapie vyvrací, a to ve svém komentáři k publikované práci z roku 2008 (Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al.: Vitamin C antagonizes the cytotoxic eff ects of
antineoplastic drugs. Cancer Res 68 (19): 8031-8, 2008).
Závěr
Vitamin C je v dávce 200 mg již dnes součástí doporučené multikomponentní parenterální výživy. Ovšem uvedená dávka vitaminu C je podle aktuálních poznatků určena pro zdravého jedince k udržení některých fyziologických funkcí (tvorba kolagenu, syntéza katecholaminů, hydroxylace steroidů, tyrosinu a xenobiotik, biosyntéza karnitinu ad.). Tato fyziologická dávka nemá farmakologické účinky a prokazatelně nemůže v době nemoci zvrátit jeho defi cit pohybující se u onkologicky nemocných mnohdy téměř na úrovni skorbutu. Pacient je vystaven oxidativnímu stresu, který je živnou půdou pro chronické zánětlivé reakce, významně přispívá ke vzniku nádorů, působí mutace DNA, poškozuje tkáně. Defi citní hladiny vitaminu C vedou zejména ke zhoršení funkcí imunitního, cévního a nervového systému, proto pacienti trpí nevolností, nechutenstvím, nespavostí, depresemi atd. V případě nerespektování této skutečnosti dochází ke zbytečnému snížení efektivity konvenční chemoterapie a radioterapie, deficit vitaminu C může velmi negativně ovlivnit onkologickou léčbu. S využitím vitaminu C na úrovni nutriční intervence v rámci onkologické léčby není potřeba váhat, jelikož pro nasazení parenterální výživy u onkologických pacientů (v rámci protinádorové léčby) existují relevantní odborné argumenty. Ostatně zmíněné terapeutické využití v onkologii potvrzuje zájem, jež projevují o vitamin C americké univerzity včetně National Cancer Institute (NCI), jež spadá pod National Institute of Health (NIH). Momentálně je organizováno s vitaminem C v onkologii deset velkých klinických studií. Tyto studie probíhají v současné době v USA a jedna v Kodani (kde je celosvětově největší výskyt karcinomu slinivky). Všechny jsou vztaženy do oblasti, kde selhává chemoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií. Studie využívají parenterální podání vitaminu C v dávce cca 1,5 g na kg tělesné hmotnosti s tím, že v této dávce působí vitamin C jako netoxické chemoterapeutikum. Dvě studie jsou realizovány přímo pod NCI-NIH (Trial of High-Dose Ascorbate in Glioblastoma Multiforme + Clinical Trial of High-dose Vitamin C for Advanced Pancreatic Cancer / PACMAN II). A je to právě tato nezávislá americká instituce, která vyzvala všechny zdravotníky světa, aby dali vitaminu C ve své klinické praxi šanci („Give C a chance“) a zapojili se do observační studie, kterou tvoří kazuistiky založené na důkazech („best cases“). V Evropě je tato kazuistická studie organizována s léčivým přípravkem Vitamin C – Injektopas 7,5g (Pascoe, Německo), který byl nedávno zaregistrován ze strany SÚKL (jako koncentrát pro infuzi). Zájemci z řad lékařů, kteří chtějí své pacienty zařadit do této postregistrační observační studie, se mohou hlásit na kontaktech společnosti Edukafarm: e-mail: edukafarm@edukafarm.cz, tel.: 224 252 435, fax: 222 516 048. Bude jim dán k dispozici protokol a podmínky.
Tabulka 5: časový harmonogram infuzního podávání vitaminu C u onkologických pacientů
| Dávka vitaminu C | Mechanismus účinku | Jednotlivá dávka vit. C (g/kg těl.hm.) |
| Čas | Dávkování | Charakteristika dávky |
| 1.týden | 2x týdně 15g i.v. + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Úvodní dávka |
| 2.týden | 2x týdně 30g i.v. + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Zvyšování dávky |
| 3.týden | 2x týdně 60g i.v. + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Zvyšování dávky |
| 4.týden – 8.týden | 2x týdně 75g i.v. + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Maximální dávka |
| 9.týden a dále (posouzení podle kliniky) | 1 – 2 x týdně 75g i.v. + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Udržovací dávka |
| Postupné snižování dávky ve vztahu ke klinickému stavu onkologického pacienta | ||
| 1.-2. měsíc | 1x za 14 dní 75g + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Snižující se frekvence podávání |
| 3.-4. Měsíc | 1x za 1 měsíc 75g + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Snižující se frekvence podávání |
| Následujících 6 měsíců | 1x za 1 měsíc 50g + 0,2g vitaminu C p.o. denně | Udržovací dávka |
Graf 1: Při dosažení plazmatické koncentrace vitaminu C vyšší než 22 mmol/l (což odpovídá 350 mg/dl) je prokázán selektivně tumor-cytotoxický efekt vitaminu C na nádorové buňky. (Hoff er et al. Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Annals of Oncology 2008;19: 1969-1974).
PDF dokument: Kostiuk Účinek vitaminu C je v onkologii závisly na davce